Проблема антибіотикорезистентності. Набат звучить все голосніше

На превеликий жаль слід констатувати той факт, що ера антибіотиків не виправдала надій людства на повну перемогу над інфекційними захворюваннями. Більш того, поряд з давно існуючими старими інфекціями, стали з’являтися нові, раніше не відомі, такі як, наприклад, ВІЛ, «пташиний» грип, лихоманка Ебола, гепатит TTV, нові види малярії  та інші.

Слід також зазначити, що людство зіткнулося і з таким вкрай негативним феноменом, як поява стійкості збудників хвороб до застосовуваних для їх лікування протимікробних препаратів, при цьому проблема стійкості мікроорганізмів (поява полірезистентних і панрезистентних штамів) досягла всесвітніх масштабів. Навіть впровадження в клінічну практику нових груп протимікробних засобів не вирішує цю проблему і часто супроводжується селекцією стійких мікроорганізмів. Необхідно відзначити, що формувати стійкість до антибактеріальних препаратів здатні представники всіх відомих на даний час класів збудників інфекційних хвороб.

Вважають, що розвиток мікробної стійкості пов’язано з адаптацією мікроорганізмів до несприятливих умов зовнішнього середовища, тобто з їх здатністю переживати в концентраціях препарату, які значно перевищують ті, які пригнічують інші мікроорганізми даного штаму.

Стійкість мікроорганізмів характеризують терміном «антибактеріальна резистентність», а стійкість до антибіотиків «антибіотикорезистентність».

 

Антибіотикорезистентність (АБР) – це феномен стійкості штаму збудників інфекції до дії одного або декількох антибактеріальних препаратів. Слід зазначити, що резистентність до антибактеріальних речовин є властивістю живих мікроорганізмів,
а не тільки результатом впливу різних антибіотиків.

У 2015 р. Всесвітня асамблея охорони здоров’я затвердила Глобальний план дій по боротьбі зі стійкістю до протимікробних препаратів (включаючи антибіотики), який спрямований на забезпечення профілактики і лікування інфекційних хвороб за допомогою безпечних та ефективних ліків. Пріоритетними напрямками у боротьбі з АБР було визнано підвищення інформованості населення і розуміння проблеми стійкості до протимікробних препаратів; посилення епіднагляду та підтримку наукових досліджень в цій області; скорочення числа випадків зараження інфекційними захворюваннями (перш за все за рахунок розширення імунізації); оптимізація використання антимікробних препаратів, в тому числі антибіотиків.

За інформацією британського урядового проекту АMR Review (2016 рік), щороку стійкість до антибактеріальних лікарських засобів (ЛЗ) стає причиною 50 000 смертей у Європі та США. Фахівці ВООЗ підрахували, що при збереженні існуючих тенденцій в найближчі 35 років близько 300 млн. людей передчасно помруть через інфекції, спричинені АБР-резистентними штамами.

Основними причинами виникнення АБР є природний феномен (мутації, що підвищують резистентність мікроорганізмів до антимікробних препаратів), неадекватне використання антибактеріальних препаратів (недотримання курсу лікування, доз, застосування антибіотиків при вірусних інфекціях); призначення емпіричної антибактеріальної терапії без адекватного виявлення збудника; використання нових антибактеріальних препаратів, досить часто – широкого спектру дії у випадках ефективності засобів з вужчим спектром; труднощі своєчасної та точної ідентифікації патогенних мікроорганізмів.

МОЗ України та Кабінет Міністрів України розробив «Державну стратегію зі стримування розвитку стійкості до протимікробних препаратів на 2018–2022 роки», метою якої стало підвищення ефективності профілактики та лікування інфекційних і паразитарних хвороб людини, зменшення тяжкості та тривалості перебігу цих хвороб, зниження смертності серед населення, пов’язаної з поширенням мікроорганізмів, стійких до протимікробних препаратів, та покращення якості надання медичної допомоги.

Що ж сприяє такому швидкому розвитку АБР?

До можливих факторів ризику розвитку АБР-інфекцій відносять: проживання в регіонах, де циркулюють специфічні антибіотикорезистентні штами); перебування в організованих колективах (дитячий будинок, будинок для людей похилого віку, структури пенітенціарної служби); попереднє застосування антибіотиків (протягом ≤3 місяців); супутня патологія: імунодефіцитні стани (в тому числі внаслідок застосування імунодепресантів, цитостатиків, глюкокортикоїдів), хронічні захворювання внутрішніх органів.

Також однією з причин АБР є безконтрольне використання антибактеріальних препаратів у тваринництві (на тваринництво припадає використання 70 % антибіотиків у світі). Наприклад, в США в якості кормових добавок антибіотики використовуються для зрощування 80 % птиці, 75 % свиней і молочної худоби, 60 % м’ясної худоби.

У більшості випадків основна маса протимікробних препаратів застосовується не для лікування хвороб, а використовується в інтенсивному тваринництві для прискорення росту. Оскільки в останньому випадку антибіотики застосовуються в малих дозах, то це сприяє формуванню АБР.

Слід зазначити і той факт, що одні й ті ж антибіотики або антибіотики однієї групи використовуються як в медицині так і в якості кормових добавок.

Механізми розвитку антибіотикорезистентності

Відомо, що антибактеріальні препарати проявляють високу вибірковість щодо мікробних клітин, пригнічуючи їх метаболічні процеси, при цьому в концентраціях, що пригнічують життєдіяльність бактерій, вони не роблять істотного впливу на організм людини і тварин.

У той же час необхідно відзначити, що терапевтична дія препаратів простежується не при всіх інфекціях, тому що рівень чутливості до протимікробних препаратів у різних груп бактерій неоднаковий і існують такі з них, які можуть виживати в присутності антибактеріального засобу. Це говорить про те, що має місце так звана природна резистентність мікроорганізмів, пов’язана з відсутністю у них мішені для прояву дії протимікробного препарату.

Однак, основну клінічну проблему становить придбана стійкість мікроорганізмів, під якою розуміють здатність окремих штамів бактерій виживати при концентраціях антибактеріального препарату, що пригнічують основну масу мікроорганізмів, що викликали захворювання.

Формування цього виду резистентності бактерій пов’язане зі зміною генома бактеріальної клітини в ре-
зультаті спонтанних мутацій і з придбанням кліткою нової генетичної інформації від інших мікробних клітин, включаючи мікробні клітини інших видів. При цьому вважається, що саме перенесення генів резистентності є головною причиною формування множинної лікарської стійкості у бактеріальних клітин. Процес перенесення генів здійснюється за допомогою мобільних генетичних елементів (плазмід та інших). При цьому передана ДНК вбудовується в геном клітини-реципієнта і в подальшому успадковується. Найбільш швидко і часто резистентність до антибактеріальних препаратів виникає у стафілококів, ешеріхій, мікоплазм, протея, синьогнійної палички.

Найпоширенішими біохімічними механізмами, з якими пов’язується виникнення стійкості мікроорганізмів є: модифікація мішені дії антибіотика, інактивація антибіотика, порушення проникності зовнішніх структур мікробної клітини, формування нових метаболічних шляхів та продукція альтернативних мішеней для антибіотиків, активне виведення антибіотика з бактеріальної клітини – «еффлюкс»).

Гени резистентності від стійкої клітини до чутливої можуть передаватися за допомогою плазмід, що представляють собою нитки ДНК, укладені в кільце і знаходяться в цитоплазмі. Плазміди здатні переносити до декількох генів резистентності серед як одного, так і декількох видів бактерій.

Найпоширенішим механізмом, який визначає стійкість бактерій до антибіотиків, є синтез бактеріальної клітиною спеціальних ферментів – бета-лактамаз, інактивуючих антибіотик. В даний час відомо більше 1000 видів таких ферментів, вони широко поширені в природі і забезпечують виживання мікроорганізмів. Гени бета-лактамаз присутні у хромосомах багатьох грамнегативних бактерій і деяких грампозитивних (наприклад, стафілококів).

Найпершими відомими бета-лактамазами стали стафілококові бета-лактамази. Ці ензими викликають гідроліз природних і напівсинтетичних пеніцилінів, а також частковий гідроліз цефалоспоринів першого покоління. Широке поширення лактамазовиробляючих штамів стафілокока в 50-х роках минулого століття призвело до різкого зниження ефективності пеніциліну. До 60-х років з’явилися плазмідні бета-лактамази у грамнегативних бактерій, так звані бета-лактамази широкого спектра.

Для боротьби з мікроорганізмами, які продукують ці ензими, були створені так звані «інгібіторзахищені» пеніциліни, що представляють собою комбінацію напівсинтетичного пеніциліну з інгібіторами бета-лактамаз (клавулановою кислотою, пеніцилановою кислотою, сульбактамом).

У наступні роки в практичну медицину впроваджуються карбокси- і уреїдопеніциліни, а також цефалоспорини I–IІІ поколінь. Нові цефалоспорини в більшості своїй виявляли стійкість до бета-лактамаз широкого спектру. Однак уже в 80-ті роки з’являються мікроорганізми, які продукують плазмідні бета-лактамази розширеного спектру, що піддають гідролізу цефалоспорини I-III покоління. Необхідно відзначити, що бета-лактамази розширеного спектру мають широкий спектр активності.

Крім бета лактамаз, які гідролізують молекулу антибіотика, мікроби спроможні продукувати ферменти, які модифікують активну частину антибіотика. Ці ферменти приймають участь при інактивації аміноглікозидів, хлорамфеніколів, макролідів, фосфоміцинів, лінкозамідів, тетрациклінів, рифампіцинів.

Такий механізм антибіотикорезистентності як модифікація мішені дії антибіотиків на рівні бактеріальної клітини передбачає наявність структурних змін у молекулі-мішені. Даний тип резистентності може бути як природним, так і набутим і характерний для деяких штамів мікоплазм, стрептококів групи А, лістерій.

Природний тип АБР пов’язаний з виникненням спонтанних генних мутацій, які призводять до структурних змін кодованих ними молекул-мішеней, що порушує зв’язування з антибіотиком, і стабілізацією таких мутацій в присутності антибіотиків. Таким чином досить часто виникає стійкість до стрептоміцину, рифаміцину і хінолонів.

Набута резистентність обумовлена наявністю генів, які можуть передаватися за допомогою горизонтального переносу (процес, під час якого клітина передає генетичний матеріал іншій клітині, яка не є її нащадком). В результаті цього модифікується молекула-мішень, що призводить до часткового, або повного порушення процесу зв’язування з нею антибіотика.

Подібні механізми описані по відношенню до еритроміцину і лінкоміцину, тобто антибіотиків, які порушують функціонування рибосом.

Ще одним способом стійкості за даним механізмом є придбання генів менш чутливої молекули-мішені від інших видів. Подібний механізм стійкості до пеніциліну поширений серед стійких штамів збудників гонореї та стрептококів.

Активне виведення молекул антибіотика з мікробної клітини здійснюється завдяки роботі бактеріальних протонних помп, які являють собою спеціалізований набір білків-трансмембранних транспортерів. Такі трансмембранні помпи здатні транспортувати токсичні речовини, в тому числі і антибіотики більшості відомих на даний момент класів, за винятком глікопептидів, з внутрішньоклітинного простору в зовнішнє середовище.

Здатність до активного виштовхування антибіотиків із клітини спостерігається у стрептококків, стафілококів, збудника гонореї.

Зміна властивостей мембрани за рахунок зміни її хімічного складу призводить до зниження проникності мембрани для антибіотиків та інших хімічних сполук, а також є одним з механізмів стійкості у грам-негативних бактерій. Зовнішня мембрана являє собою складну комбінацію макромолекулярних з’єднань, і поєднує гідрофобний ліпідний бішар з поринами (білками, що утворюють пори), які мають специфічні параметри проникності. Невеликі гідрофільні органічні речовини як, приміром, β-лактами, потрапляють всередину клітини через порини, тоді як макроліди, поліміксини та інші гідрофобні препарати, дифундують крізь біліпідний шар.

Зниження експресії генів, що кодують зміну складу поринів різних типів, призводить до підвищення резистентності до тих груп антибіотиків (β-лактами, тетрациклін, фторхінолони, хлорамфенікол), які проникають у клітину через ці отвори.

Необхідно відзначити, що у бактерій одного і того ж виду можуть спостерігатися кілька механізмів резистентності, розвиток яких визначається не тільки властивостями бактерій, але і хімічною структурою антибіотика.

Що потрібно робити, щоб зменшити АБР:

• впровадження освітніх програми з питань застосування антибактеріальних препаратів для лікарів, провізорів та населення;
• строго рецептурний відпуск антибактеріальних препаратів;
• в лікувальних закладах потрібно застосовувати мікробіологічний моніторинг чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів (локальний, регіональний);
• необхідне дотримання правил асептики/антисептики (регулярна зміна рукавичок, якісне миття рук, використання антисептиків тощо); належної обробки діагностичних засобів (фонендоскопи, пульсоксиметри, манжетки тонометрів, тощо) у хворих, які отримають антибактеріальні препарати;
• дотримання жорсткого санітарно-гігієнічного режиму у лікарнях та закладах масового знаходження людей (дитячі будинки, дома престарілих, казарми, підрозділи пенітенціарної служби) ;
• переведення пацієнтів із підтвердженими антибіотикорезистентними інфекціями зі звичайних палат до окремих палат або до ізоляторів;
• призначати антибіoтики за сувoрими пoказаннями, тільки тоді, кoли це призначення прoдиктoванo реальнoю неoбхідністю, бажано – з верифікацією збудника;
• пацієнтам слід викoристoвувати тільки ті препарати, які приписані лікарем і не переривати курс лікування навіть в разі зникнення симптoмів захвoрювання;
• пацієнтам не слід займатися самoлікуванням, не викoристoвувати антибіoтики, куплені з привoду минулoгo захворювання без кoнтрoлю лікаря;
• розробка і впровадження в практику нових протимікробних засобів.

Список літератури знаходиться в редакції.

 Деримедвідь Л. В., д. мед. н., проф. 
Вереітинова В. П., к. мед. н., доц., кафедра фармакології
НФаУ