Антиагрегантна терапія ішемічної хвороби серця

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є однією з найважливіших медичних проблем XXI століття і однією з провідних причин смертності.

Ця хвороба часто розвивається у працездатних активних осіб, істотно обмежуючи їх соціальну і трудову активність, посилюючи соціально-економічні проблеми в суспільстві [1–3].

Ішемічна хвороба серця — патологічний стан, що характеризується абсолютним або відносним порушенням кровопостачання міокарда внаслідок ураження коронарних артерій [2]. При ІХС відбувається ураження міокарда, що обумовлене розладом коронарного кровообігу, і виникає в результаті порушення рівноваги між коронарним кровотоком і метаболічними потребами серцевого м'яза. Іншими словами, міокард потребує більшої кількості кисню, ніж його надходить з кров'ю. Ішемічна хвороба серця може протікати гостро у вигляді гострого коронарного синдрому без або з інфарктом міокарда), а також хронічно у вигляді періодичних нападів стенокардії.

Ішемічна хвороба серця відома людству протягом багатьох століть. Ще в 1772 р. англійський лікар Геберден У. (W. Heberden) детально і точно охарактеризував клінічну картину грудної жаби (геберденова грудна жаба — angina pectoris) в своїй доповіді Лондонському Королівському товариству: «... У тих, хто схильний до неї [грудної жаби], при ходьбі, особливо після їжі, виникають хворобливі, найбільш неприємні відчуття в грудях, які, здається, заберуть життя, якщо тільки посиляться або продовжаться, але варто зупинитися, як ця скутість зникає. У всіх інших випадках пацієнти на початку цієї хвороби відчувають себе добре і, як правило, відсутнє вкорочене дихання, чим цей стан повністю відрізняється». Геберден У. відзначав, що стенокардія може виникнути при дефекації, хвилюванні, в спокої, в положенні лежачи, взимку захворювання перебігає більш тяжко, ніж влітку, і на стенокардію частіше хворіють літні чоловіки з надмірною масою тіла. Геберден описував іррадіацію болю в ліву руку і випадки раптової смерті під час нападу хвороби. У 1909 р. на першому з'їзді російських терапевтів був даний опис класичної клінічної картини інфаркту міокарда (ІМ) в доповіді видатних російських терапевтів В. П. Образцова і М. Д. Стражеско [2].

Основою зниження захворюваності і смертності при ІХС є боротьба з модифікованими чинниками ризику захворювання. Так, ще в класичному Фремінгемському дослідженні, розпочатому в США в 1949 р., було показано, що ризик розвитку ІХС пов'язаний з підвищеним артеріальним тиском, високим рівнем холестерину, курінням, порушенням толерантності до глюкози і гіпертрофією лівого шлуночка [2].

В даний час виділено понад 200 факторів ризику ІХС, з них найбільш суттєвими за поширеністю і значущістю впливу на окремі патогенетичні механізми ІХС є порушення ліпідного обміну (серед хворих на ІХС поширена дисліпідемія), артеріальна гіпертензія, малорухливий спосіб життя, ожиріння, хронічний стрес. Поєднання в однієї людини декількох факторів ризику значно підвищує небезпеку захворювання ІХС і, як правило, обтяжує її перебіг.

Провідною патогенетичною ланкою ІХС є атеротромбоз, а прогресування хвороби пов'язано з появою нових атероматозних бляшок, їх виразкою, розривом і крововиливом в уже сформовані бляшки, поглибленням розладів згортання крові з утворенням тромбів. При пошкодженні ендотелію судин різної етіології відбувається формування тромбу і внаслідок цього критичне звуження просвіту судин або його повне закриття (часткова або повна оклюзія). Загострення захворювання, виникнення ішемічного нападу, як правило, провокується фізичним навантаженням, психоемоційним стресом, які викликають активацію симпатико-адреналової системи, збільшення навантаження на серце і підвищення гістотоксичного ефекту катехоламінів.

В даний час на початку XXI століття тромботичні ускладнення атеросклерозу (ІХС, інфаркт міокарду, інсульт) є провідними серед захворювань, що характеризують фенотип сучасного хворого, поряд з цукровим діабетом і хронічними обструктивними захворюваннями легень [1–6].

Фармакотерапія

Основу фармакотерапії ІХС становлять антиангінальні препарати: нітрати, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію. Лікувальний ефект цих засобів є переважно гемодинамічним і обумовлений впливом на функціональні властивості міокарда та коронарний кровотік, що в результаті зводиться до зменшення потреби міокарда в кисні за рахунок гемодинамічного розвантаження серця за допомогою поліпшення коронарної перфузії і шляхом депонування крові в периферичному судинному руслі. Антиангінальні препарати відновлюють в умовах стенозувания коронарних артерій баланс між метаболічними потребами міокарда і коронарним кровотоком. Критерієм ефективності антиангінальної терапії вважається повне або майже повне усунення нападів стенокардії при звичному способі життя хворого. Також в терапії ІХС застосовуються гіполіпідемічні препарати (статини, фібрати), що використовуються для зниження швидкості розвитку існуючих атеросклеротичних бляшок і профілактики виникнення нових. Доведено позитивний вплив статинів на тривалість життя хворих на ІХС, також ці препарати зменшують частоту і тяжкість серцево-судинних подій.

З огляду на провідну роль атеротромбозу в патогенезі ІХС, важлива роль в лікуванні різних форм ІХС має антиагрегантна терапія. Тромбоцити першими реагують на розрив атеросклеротичної бляшки, запускають коагуляційний каскад і складають основу формування артеріального тромбу (рис. 1). Таким чином, тісний взаємозв'язок процесів атерогенезу і тромбоутворення робить патогенетично виправданим проведення довготривалої антитромботичної терапії при ІХС. Призначення антиагрегантів при відсутності протипоказань є обов'язковою ланкою антитромботичної терапії пацієнтів з різними клінічними проявами атеротромбозу і, перш за все, при атеросклеротичному стенозі коронарних артерій та різних формах ІХС.

Рис. 1. Формування тромбу на місці атеросклеротичної бляшки

Антиагреганти перешкоджають агрегації тромбоцитів і еритроцитів, зменшують їх здатність до склеювання і прилипання до ендотелію судин. Антиагреганти полегшують деформацію еритроцитів при проходженні через капіляри, покращують плинність крові.

Існуючі антиагреганти різняться за механізмом фармакологічної дії (табл. 1), а можливості їх використання в терапії ІХС визначені наявністю доказів їх здатності покращувати результати лікування: знижувати загальну і серцево-судинну смертність, кількість серцево-судинних ускладнень (ІМ, інсульту) і бути безпечними, перш за все, не спричиняти серйозних побічних реакцій (кровотеч тощо).

Основна мета антитромботичної терапії, що визначена клінічними рекомендаціями Європейського кардіологічного товариства, полягає в досягненні максимального ефекту в запобіганні атеротромбозу при мінімальному ризику розвитку кровотеч [16].

Сьогодні критерієм вибору препарату серед інших є наявність доказів його ефективності і безпечності, тобто результатів клінічних досліджень високої методологічної якості або результатів систематизованих джерел: систематичних оглядів або мета-аналізів. Кількість досліджень, присвячених оцінці ефективності антиагрегантних препаратів, досить велика, а число хворих, включених в них за останні десятиліття, обчислюється вже сотнями тисяч. До теперішнього моменту пошуки «ідеального антиагреганта», що перешкоджає тромбоутворенню і не заважає при цьому нормальній реалізації гемостазу (при кровотечах), поки не увінчалися успіхом. На сьогоднішній день немає антиагрегантного препарату, який би повністю відповідав усім вимогам, що висуваються як з точки зору патогенетичної обґрунтованості, так і з точки зору ефективності і безпеки.

Група антиагрегантних препаратів, застосування яких не рекомендується для практичної кардіології внаслідок відсутності доказової бази їх переваг перед АСК, неефективності і потенційної небезпеки включає: сульфінпіразон, дипіридамол, простациклін, блокатори синтетази тромбоксану А2, антагоністи рецепторів тромбоксану А2, інгібітори глікопротеїнових IIIα/IIβ-рецепторів тромбоцитів для перорального застосування. Так, в даний час не отримано доказів користі від призначення дипіридамолу як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з АСК або з тієнопіридинами у хворих на ІХС. Вважається, що дипіридамол характеризується відносно низькою антиагрегантною активністю і ризиком розвитку синдрому «обкрадання» з можливим погіршенням клінічної симптоматики ІХС. Згідно з даними доказової медицини основу сучасної антитромбоцитарної терапії складають: непрямі антикоагулянти (варфарин, аценокумарол), інгібітори циклооксигенази (АСК), блокатори рецепторів аденозиндифосфату — АДФ (клопідогрель, тиклопідин) і блокатори глікопротеїнових рецепторів IIIa/IIb для внутрішньовенного застосування (абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан) [2, 6, 7, 16]. Враховуючи здатність непрямих антикоагулянтів варфарину, аценокумаролу спричиняти серйозні життєво небезпечні кровотечі, їх застосування виправдано тільки у пацієнтів з високим ризиком судинних ускладнень (з перенесеним крупновогнищевим ІМ передньої локалізації, при наявності серцевої недостатності, ознак внутрішньосерцевого тромбозу, епізодів тромбоемболічних ускладнень в анамнезі, миготливої аритмії, тромбозу глибоких вен гомілок) і виключно під контролем лікаря.

Починати лікування антиагрегантами необхідно в ситуації, коли абсолютна користь цієї терапії істотно переважує абсолютний ризик великих кровотеч при різних клінічних станах, що характеризуються помірним і високим ризиком серцево-судинних подій. У осіб з невисоким ризиком судинних подій профіль «користь/ризик» такої превентивної стратегії менш значуща [1–7, 10, 11, 16].

Рекомендовані антиагреганти

Антиагрегантна терапія тривалий час була представлена лише одним антиагрегантом – АСК (аспірином), який вже кілька десятиліть залишається її стандартом, будучи найбільш вивченим і застосовуваним сьогодні препаратом [3–7]. Механізм дії препарату пов'язаний з блокадою ЦОГ тромбоцитів, внаслідок чого в тромбоцитах блокується синтез тромбоксану (ТхА2) — потужного індуктора агрегації тромбоцитів. Препарат профілактично призначають для запобігання подальшого тромбоутворення, здатного повторно закупорити пошкоджену або іншу артерію.

Доведено ефективність аспірину при всіх формах ішемічної хвороби серця: стабільній стенокардії, ГКС, гострому ІМ, після перенесеного інфаркту, а також після аортокоронарного шунтування і ангіопластики, при ішемічному інсульті та після перенесеного ішемічного інсульту, при ураженні периферичних артерій [16].

За результатами мета-аналізу [9], що включив в себе 287 досліджень і понад 130 тис. пацієнтів, АСК в дозі 75–325 мг/добу у пацієнтів з високим ризиком знижувала відносний ризик судинної смерті на 25%, частоту нефатального інфаркту міокарда — на 33%, нефатального інсульту — на 25%. Найбільший антиагрегантний ефект АСК спостерігався в групі пацієнтів, що вже перенесли гострі судинні події протягом останніх 2 років, — запобігання судинних подій склало 36 випадків на 1000 пацієнтів, а серед пацієнтів високого ризику (стабільна стенокардія, миготлива аритмія, захворювання периферичних артерій) кількість судинних катастроф, яких вдалося запобігти, склало 22 на 1000 пцієнтів. Ці дані є переконливими доказами доцільності застосування АСК як антиагреганта в фармакотерапії ІХС. При гострому ішемічному інсульті аспірин взагалі є єдиним (безальтернативним) антиагрегантом, ефективність якого доведена. Тільки аспірин рекомендований для первинної профілактики серцево-судинних ускладнень [8–10, 13, 16].

Застосування АСК в первинній профілактиці має певні обмеження. Результати клінічних досліджень і їх мета-аналіз у хворих з високим ризиком серцево-судинних подій показали, що тривала терапія низькими дозами АСК пов'язана з дворазовим збільшенням ризику виникнення великих, переважно шлунково-кишкових кровотеч, і цей ризик не залежить від серцево-судинних ризиків самого пацієнта. При перерахунку на абсолютні показники у осіб середнього віку, які лікувалися низькими дозами АСК протягом року, фіксується приблизно 1–2 великих кровотечі на 1 тис. пацієнтів. Отже, число хворих з високим ризиком, які приймають низькі дози АСК з метою профілактики серйозних судинних ускладнень, явно перевищує число осіб з великими кровотечами. Саме абсолютний ризик судинних ускладнень визначає користь від застосування АСК: чим вище ризик судинних подій, тим доцільніше застосування аспірину.

Починаючи з 1980-х рр. АСК активно увійшла в клінічну практику при лікуванні гострого коронарного синдрому з метою попередження розвитку ІМ. Результати декількох значних клінічних досліджень (VA, RISC, ISIS-2) переконливо продемонстрували здатність АСК знижувати ризик розвитку гострого ІМ і гострої коронарної смерті на 41–70% [9, 10, 16].

Однак, блокуючи лише один шлях активації тромбоцитів, пов'язаний з пригніченням ЦОГ і утворенням тромбоксану А2, аспірин, безумовно, не може вирішити всі проблеми антиагрегантної терапії хворих з такою формою ІХС як гострий коронарний синдром [17].

У ряді незалежних досліджень гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST на електрокардіограмі — ЕКГ (ESSENCE, PISM PLUS) було встановлено, що найближчий прогноз залежить від попереднього прийому АСК до розвитку загострення ІХС. Так, в дослідженні PRISM PLUS при застосуванні АСК при гострим коронарним синдромом частота розвитку ІМ, рефрактерної стенокардії та раптової смерті до 7-го дня спостереження склала 12,1% серед хворих, які не приймали раніше АСК, і 23,5% — серед осіб, прийма-ли АСК до розвитку загострення. Цей факт отримав назву «аспірінового парадоксу», що послужило приводом для D. Bhatt і E. Topol (2003 рік) віднести АСК до «субоптимальних антитромбоцитарним засобів» [12, 15]. Не можна також забувати і той факт, що, на думку різних авторів, кількість резистентних до АСК осіб коливається від 5 до 40%, при цьому число резистентних до АСК пацієнтів найбільш велике серед хворих із загостреннями ІХС, розвиненими на тлі його постійного застосування. Є підстави вважати, що кількість резистентних до препарату хворих зростає в міру збільшення тривалості його застосування [12, 15]. В даний час виділяють наступні основні причини розвитку резистентності до АСК [16, 17]:

• зниження біодоступності АСК (неадекватна доза препарату: зниження абсорбції або підвищений метаболізм препарату),
• порушення зв'язування з ЦОГ-1 (одночасний прийом з іншими НПЗЗ, які ускладнюють доступ АСК до рецепторів ЦОГ-1),
• наявність нетромбоцитарних джерел синтезу тромбоксану А2 (ендотелій судин, моноцитарна / макрофагальна ЦОГ-2),
• альтернативні шляхи активації тромбоцитів (індукована еритроцитами, стимуляцією колагену, АДФ, адреналіном, тромбіновими рецепторами на тромбоцитах),
• підвищений «кругообіг» тромбоцитів (підвищена продукція і викид тромбоцитів кістковим мозком у відповідь на стрес, наприклад, після аортокоронарного шунтування), генетичний поліморфізм (ЦОГ-1, ЦОГ-2, синтетази тромбоксану А2 і інших ферментів, які беруть участь у метаболізмі арахідонової кислоти і факторів гемостазу),
• втрата антитромбоцитарного ефекту АСК при тривалому засто-суванні, гіперліпідемії, тютюнопалінні.

 

Проблему резистентності до АСК ускладнює той факт, що надійних тестів для підтвердження аспіринорезистентності в даний час не існує.

Крім того, однією з проблем, пов'язаних з тривалим застосуванням АСК, є пошкодження шлунково-кишкового тракту (ШКТ), особливо шлунка. АСК пригнічує активність ферменту ЦОГ, що захищає слизову оболонку шлунка шляхом синтезу гастропротекторного простагландину PgE2. Це призводить до таких побічних ефектів, як формування виразок слизової оболонки шлунка і кровотеч. Досить тривалий час єдиним і практично 100% вирішенням цієї проблеми багато клініцистів вважали застосування кишково-розчинних форм АСК. Однак, згідно з результатами останніх досліджень, відмічено утворення ерозій і виразок шлунка навіть при застосуванні аспірину, покритого кишко-ворозчинною оболонкою, що рубцювались в 90% випадків при застосуванні циметидину і антацидів тільки після скасування прийому цих форм аспірину [6, 7].

Враховуючи вищенаведене, лікарю і фармацевту слід добре знати протипоказання для прийому АСК:

• ерозивно-виразкові процеси в ШКТ або інші джерела можливої кровотечі з ШКТ або сечових шляхів;
• гемофілія і тромбоцитопенія;
• активна кровотеча, в тому числі крововиливи в сітківку;
• важка алергія у вигляді нападів бронхоспазму (в тому числі бронхіальна астма, що поєднується з поліпозною риносинусопатією і непереносимістю препарату, — «аспіринова астма»);
• тяжка неконтрольована артеріальна гіпертонія;
• тяжка ниркова і печінкова недостатність.

 

Альтернативні АСК антиагрегантні препарати донедавна розглядалися тільки як засоби, які показані при непереносимості АСК або розвитку резистентності до неї. Проте ряд досліджень останніх років все більш виразно вказують на самостійну цінність таких препаратів в певних клінічних ситуаціях — і як альтернативи АСК, і в комбінації з нею [6, 7, 11].

Тиклопідин і його дериват клопідогрель є інгібіторами АДФ-стимульованої агрегації тромбоцитів, не впливають на циклооксигеназу й цАМФ; їхній антиагрегантний ефект триває 24–48 год після прийому всередину; індукована АДФ агрегація тромбоцитів повертається до вихідних значень через 4–8 днів після відміни препарату. Основним недоліком препаратів є повільне наростання антитромбоцитарного ефекту (впродовж кількох діб).

За результатами клінічного дослідження тиклопідину встановлені часті шлунково-кишкові розлади та алергічні реакції. Крім того, можуть виникати нейтропенія або тромбоцитопенія. Препаратом, який замінив тиклопідин, став клопідогрель.

Клопідогрель є альтернативою АСК для пацієнтів з протипоказаннями до АСК, хоча також може викликати значні кровотечі [12].

Великий інтерес викликають можливості комбінування різних антиагрегантних препаратів. Враховуючи різні механізми дії антиагрегантів, комбінації цих препаратів дозволяють досягати більш швидкого і вираженого ефекту гальмування агрегації тромбоцитів, при цьому дози діючих речовин можуть бути зменшені, що поліпшує профіль безпеки використовуваної комбінації. А враховуючи те, що одним з основних принципів оптимальної антиагрегантної терапії у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком є ранній початок ефективного пригнічення агрегації тромбоцитів, використання комбінованого ліку-вання є науково обґрунтованою стратегією. Особливо важливо це в зв'язку з тим, що, не зважаючи на доведену ефективність АСК, все ж зберігається значний ризик судинних подій на тлі терапії АСК. Це додатково вказує на те, що потенціал антиагрегантної терапії не повинен вичерпуватися АСК.

Серед усіх досліджуваних варіантів поєднання антиагрегантів на сьогоднішній день лідирує комбінація АСК з клопідогрелем. Подвійна антиагрегантна терапія (ПАТ) АСК і клопідогрелю довела свою ефективність і безпеку в попередженні тромбозів стентів коронарних судин, а також забезпечує суттєві клінічні переваги перед монотерапією АСК у випадку ГКС. Головний принцип антиагрегантної терапії в таких клінічних ситуаціях полягає в якомога більш ранньому призначенні обох антиагрегантних агентів або їх фіксованої комбінації. Підтримуюча подвійна терапія (АСК + клопідогрель) повинна бути постійною і достатньо тривалою. Оптимальна тривалість лікування ПАТ визначається конкретною клінічною ситуацією. Ці принципи ПАТ сформульовані на основі переконливих доказових даних, заснованих на результатах масштабних клінічних досліджень, і включені у всі авторитетні міжнародні керівництва останніх років [14, 15, 16].

Сучасні клінічні рекомендації щодо застосування антиагрегантів наступні [16]:

• ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам з гострим коронарним синдромом без елевації ST, без протипоказань, в навантажувальній дозі 160–325 мг з подальшим застосуванням 75 або 100 мг тривалий час;
• усім пацієнтам призначають клопідогрель в навантажувальній дозі 300 мг, надалі 75 мг/добу. Клопідогрель приймають 12 міс при відсутності загрози кровотечі;
• клопідогрель також призначають всім пацієнтам з протипоказаннями до ацетилсаліцилової кислоти;
• пацієнтам перед інвазивною процедурою клопідогрель призначають у дозі 600 мг (навантажувальна);
• у пацієнтів, що приймають клопідогрель, при можливому хірургічному втручанні (АКШ) операцію слід відкласти на 5 діб з відміною препарату;
• НПЗП (селективні інгібітори ЦОГ-2)не рекомендується призначати в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою або клопідогрелем, щоб не знижувати ефективність антиагрегантної дії АСК і з метою зниження ризику кровотеч;
• клопідогрель можна застосовувати в комбінації з усіма статинами (гіполіпідемічними засобами);
• тимчасове або повне припинення застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю або обох препаратів необхідно ретельно оцінювати з урахуванням високого ризику повторення коронарних подій.

 

Користь від прийому антиагрегантів за умови дотримання правил їх раціонального призначення і постійного контролю з боку лікаря значно перевищує ризики можливих побічних ефектів.

    Міщенко О. Я., д. фарм. н., проф. кафедри фармакоекономіки НФаУ  

  Список використаних джерел

1. Долженко М. Н. Острый коронарный синдром: антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапія / М. Н. Долженко // Медицина неотложных состояний. — 2008. — № 1. — С. 8–15.
2. Косарев В. В., Бабанов С. А. Антиагреганты: клинико-фармакологические подходы к применению при ишемической болезни сердца / В. В. Косарев, С. А. Бабанов // Медицина неотложных состояний. — 2010. — Т. 2 (27). — Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/12849
3. Левых А. Э. Ацетилсалициловая кислота как эффективная и безопасная основа антиагрегантной терапии / А. Э. Левых, В. И. Мамчур // Артериальная гипертензия. — 2015. — Т. 6 (44). — Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/41818
4. Михайлова И. Е. Ацетилсалициловая кислота: сфера клинического применения и доказательства эффективности / И. Е. Михайлова, Н. Б. Перепеч // РМЖ. — 2007. — T. 15 (22). — C. 1602–1608.
5. Нетяженко В. З. «Аспірин» як доказ ефективності антитромбоцитарної стратегії в первинній та вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань / В. З. Нетяженко, Т. Й. Мальчевська // Серце і судини. — 2005. — № 3. — С. 19–26.
6. Никонов В. В. Ацетилсалициловая кислота: эффективность, проблемы, перспективы / В. В. Никонов, Е. И. Киношенко // Артериальная гипертензия. — 2008. — 2 (2). — Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/6249
7. Терещенко С.Н. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту / С. Н. Терещенко, Н. А. Джаиани // Трудный пациент. — 2008. — T. 11(6) . — C. 5–10.
8. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. — 2009. — Vol. 373(9678) . — P. 1849–1860.
9. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — P. 71–86.
10. Berger J. Low­dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta­analysis / J. Berger, D. Brown, R. Becker // Am. J. Med. — 2006. — Vol. 121, № 1. — Р. 43­49.
11. Bhatt D. L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D. L. Bhatt, E. J. Topol // Nature Reviews. — 2003. — Vol. 2. — Р. 15.
12. CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. — 1996. — 348. — 1329–39.
13. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group / S. Juul-Muller, N. Edvardsson, B. Jahnmatz et al. // Lancet. — 1992. — Vol. 340(8833) . — P. 1421–1425.
14. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators / S. Yusuf, F. Zhao, S. R. Mehta et al.   // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345(7) . — P. 494–502.
15. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study / S. Mehta, S. Ysuf, R. Peters et al. // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 527.
16. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology / C. Patrono, F. Bachmann, C. Baigent et al. // European Heart Journal. — 2004. — Vol. 25. — P. 166–181.
17. Patrono C. Aspirin: promise and resistance in the new millennium / C. Patrono, B. Rocca // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28. — P. 25–32.