X

Для доступу до архівного номеру журналу введіть, будь ласка, Вашу електронну адресу

Введіть ваш Email

X

Підписка на електронну версію журналу "Сучасна фармація"


Введіть ваше ім'я


Введіть ваше прізвище


Введіть вашу спеціальність


Введіть вашу спеціалізацію















Введіть ваш Email


Введіть ваш телефон

Телефон повинен містити код країни

наприклад: +380 99 999 9999


Введіть Область/місто/селище, де ви проживаєте


Введіть ваше місце роботи

Кардіопротекція в сучасній кардіології та раціональний підхід до вибору препарату

ХХI ст. показує зростаючу кількість коморбідних станів у пацієнтів, які є не тільки суттєвим тягарем для них самих, а й серйозним викликом для медичної спільноти, що потребує подальшого пошуку ефективних терапевтичних ланок.

 

«Ми дійшли висновку, що причиною всіх важких захворювань є кисневе голодування.
Гіпоксія, або брак кисню в тканинах — причина виникнення різних захворювань»
Стівен Лівайн, відомий фахівець з молекулярної біології

 

Серед захворюваності, інвалідності та смертності населення в Україні найпоширенішими залишаються хвороби системи кровообігу (артеріальна гіпертензія (АГ), гострі та хронічні форми цереброваскулярної патології, гострі та хронічні форми ішемічної хвороби серця (ІХС), атеросклероз), ендокринні хвороби та їх ускладнення (ожиріння, метаболічний синдром, інсулінорезистентність, цукровий діабет (ЦД) 2-го типу), а також коморбідні стани [1-3]. Поліорганні зміни, які виникають при поєднанні зазначеної патології, ускладнюють вибір раціонального медичного засобу з меншим ризиком розвитку небажаних побічних реакцій, а також ці стани можуть сприяти формуванню поліпрагмазії.

В формуванні багатьох захворювань хвороби системи кровообігу задіяний ряд патофізіологічних ланок, однією з яких є гіпоксія. Як ми знаємо, всі живі клітини постійно потребують кисню. Людина може знаходитись приблизно 3-6 хвилин без повітря, але коли рівень кисню в крові стає нижче 80 %, починають виникати порушення роботи органів та систем, що сприяє формуванню патологічного стану — гіпоксії, яка супроводжує, як відомо, перебіг багатьох захворювань [4].

 

 

Екскурс в фізіологію

В здоровому організмі, подібно до всіх інших клітин, клітини міокарда й нервової системи потребують енергії для виконання всіх необхідних завдань. Джерелом цієї енергії в організмі людини є аденозинтрифосфорна кислота (АТФ), що синтезується за участю кисню, а також глюкози або вільних жирних кислот.

Фізіологічний енергетичний обмін міокарда здійснюється за участю кисню. В стані відносного спокою міокард споживає 8–10 мл кисню на 100 г тканини, що в 15 разів вище, ніж середній рівень споживання кисню іншими органами та тканинами. Основний енергетичний субстрат для кардіоміоциту в нормі — нейтральні жири та вільні жирні кислоти (ВЖК), що забезпечують процеси енергозабезпечення більш ніж на 70 % (β-окислення). В меншій мірі енергозабезпечення міокарда здійснюється за рахунок глюкози (10–30 % аеробний гліколіз за участю кисню та анаеробний гліколіз — 10 %) [4].

 

Гіпоксія (лат. hypoxia < грец. hypo — під, нижче + oxys — кислий), або кисневе голодування тканин — типовий патологічний процес, що виникає внаслідок недостатнього постачання тканин киснем або порушення засвоєння його тканинами [5].

В залежності від причин виникнення й механізмів розвитку виділяють гіпоксію екзогенну зовнішню (гіпобаричну або нормобаричну), респіраторну (дихальну), циркуляторну (серцево-судинну), гемічну (кров’яну), тканинну (цитотоксичну внаслідок дії отрут), перевантажувальну (гіпоксію навантаження), субстратну та змішану [4, 6].

 

Патофізіологічні зміни при гіпоксії

За поширеністю виділяють місцеву та загальну гіпоксію, за швидкістю розвитку та тривалістю —  блискавичну, гостру, підгостру і хронічну гіпоксію, за ступенем тяжкості — легку, помірну, тяжку, критичну (смертельну) гіпоксію.

Залежно від етіології прийнято розрізняти гіпоксію двох видів: пов’язану зі зниженням парціального тиску в повітрі, що вдихається, та зумовлену патологічним процесом в організмі.

В організмі існує дві самих вразливих системи до  гіпоксії та які, перш за все, реагують на дефіцит кисню — це нервова та серцево-судинна системи.

Найбільш чутлива до гіпоксії нервова система. Як відомо, нейрони кори головного мозку можуть повноцінно функціонувати в умовах повного припинення  кровотоку всього до 6 хв., нейрони довгастого мозку витримують повне припинення кровопостачання 20-30 хв., нейрони спинного мозку — до 60 хв. Отже, при тривалій гіпоксії виникає ряд патофізіологічних змін — ураження центрів кровообігу й дихання, розлади дихальних рефлексів, з’являються судоми, втрачається свідомість [4].

Також метаболічно гнучким та чутливим до кисневого голодування є серцевий м’яз, який знаходиться на другому місці після нервової системи по чутливості до гіпоксії. Під час ішемії/реперфузії виникає пошкодження мітохондрій у кардіоміоцитах, які безпосередньо залучені в патофізіологічні механізми, при цьому виникають метаболічні порушення, які впливають, перш за все, на електричну активність, скорочувальну функцію клітин і при продовженні ішемії загрожують їх життєздатності. Зменшення постачання кисню та надходження субстрату знижує продукцію енергії мітохондріями [4].

 При гіпоксичних станах змінюється характер енергозабезпечення міокарда. А саме при ішемії та порушенні нормального кровопостачання, синтезу АТФ змінюється окислення жирних кислот, а також активується гліколітичний шлях утворення АТФ. Кардіоміоцит активно використовує глюкозу з ендогенного глікогену, запаси якого у міоциті швидко виснажуються. Основним механізмом можливого синтезу АТФ під час ішемії стає анаеробний гліколіз з його утворенням, з накопиченням лактату та пірувату. У мітохондріях кардіоміоцитів накопичується велика кількість недоокислених жирних кислот, що чинять руйнівну дію на клітинні мембрани. Крім того, висока внутрішньоклітинна концентрація жирних кислот призводить до пригнічення утилізації глюкози та швидкості продукції АТФ, підвищує проникність мембран для іонів кальцію, підвищує адренергічну відповідь міокарда. [7].

В сучасній медичній практиці все частіше для корекції гіпоксичних станів, їх наслідків та попередження прогресування захворювань призначають препарати, які можуть корегувати ці зміни. Існує великий арсенал лікарських засобів для корекції гіпоксичних станів, але одними з найбільш актуальних стали препарати, які здатні за допомогою різних механізмів згладжувати енергетичний дефіцит, захищати клітини на зворотній стадії від пошкодження й активувати становлення структури й функції, тобто антигіпоксанти. Ця група препаратів поєднує у собі, як правило, властивості мембраностабілізатора та антиоксиданта, бо дефіцит енергії спричиняє різноманітні метаболічні порушення, у тому числі активує вільнорадикальне окиснення в клітині. В сучасній кардіології ці препарати мають назву кардіопротекторні препарати.

 

Кардіопротекторні препарати (або кардіоцитопротекторні препарати) (лат. Сardio — серце + protectio — «прикриття, заступництво; захист») — препарати, які шляхом прямого впливу на кардіоміоцит усувають порушення, передусім, метаболізму та функцій мембран кардіоміоцитів [8].

Кардіопротекторні препарати сприяють відновленню функціонального стану серця завдяки взаємодії з певними рецепторними ділянками мембрани, ферментами або фрагментами іонних каналів, які, впливаючи на основні види обміну речовин, тим самим запобігають розвитку незворотного ушкодження кардіоміоцитів. Ця група препаратів має здатність оптимізувати тканинне дихання та метаболізм, забезпечити захист клітини в умовах нормального функціонування організму та при патофізіологічних станах: ішемії, гіпоксії, оксидативному стресі; тобто мають можливість відновлювати мітохондріальну біоенергетику [9].

Історія застосування міокардіальних цитопротекторів нараховує декілька десятків років та широкий арсенал лікарських засобів з різними шляхами впливу на міокард.

Ще 1991 року R. Ferrari опублікував роботу про метаболічну протекцію ішемічного ушкодження міокарда вільними радикалами шляхом застосування тіоловмісних речовин [10]. Також R. Ferrari визначив, що кардіопротекторна або кардіоцитопротекторна терапія — це лікування, яке шляхом безпосереднього впливу на кардіоміоцит сприяє його виживанню в умовах ішемії (гіпоксії).

Спираючись на ці висловлювання, можна узагальнити, що весь спектр призначень кардіопротекторних препаратів є дуже різноманітним (коронарогенні та некоронарогенні захворювання серця, як допоміжні препарати комбінованої фармакотерапії, в лікуванні коморбідних станів; як додаткове джерело «живлення» при аритміях серця, а також як для лікування, так і для профілактики кардіопошкоджень при застосуванні хіміотерапевтичних агентів; деякі кардіопротектори використовують при порушеннях мозкового кровообігу; їх широко застосовують у спортивній медицині та ветеринарії) й потребує ретельного вибору в кожному конкретному випадку [11].

 

 

Основним критерієм кардіоцитопротекторної дії препарату з метаболічною активністю повинна бути відсутність негативного впливу на показники гемодинаміки, на скоротливу функцію міокарду, артеріальний тиск та інші гемодінамічні параметри.

Новим етапом в історії кардіометаболічної терапії стало створення класу коректорів метаболізму — інгібіторів окиснення ВЖК (мельдоній ((3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіонату дигідрат) та інші), які впливають на активність ферментів, що беруть участь у біохімічних реакціях [9].

Одним із таких органопротективних засобів є мельдоній (3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіонат). Мельдоній уперше синтезували в середині 1970-х років в Інституті органічного синтезу в Латвійській республіці група дослідників під керівництвом Івара Калвіньша. У 1984 р. був запатентований у США. Із 1988 року мельдоній дозволено застосовувати в медицині.

За 30-річний період перебування на фармацевтичному ринку мельдоній продемонстрував свою ефективність у складі комплексного лікування найпоширеніших серцево-судинних захворювань. Відомо, що застосування мельдонію у пацієнтів сприяє пригніченню окиснення жирних кислот як джерела енергії та оптимізації окиснення глюкози в результаті зворотної конкурентної інгібіції ферменту γ-бутиробетаїнгідроксилази та зниження карнітинзалежного транспорту довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії. Про такі механізми дії препарату свідчить активація ферментів аеробного окиснення глюкози, а саме гексокінази, а також піруватдегідрогенази, що залучають піруват у цикл Кребса [13-16]. Водночас доведено, що, на відміну від інших метаболітотропних препаратів, мельдоній не підвищує концентрацію недоокиснених жирних кислот, оскільки запобігає транспорту довголанцюгових жирних кислот до мітохондрій. При цьому він не перешкоджає доокисненню коротколанцюгових продуктів проміжного окиснення жирних кислот. Тому мельдоній не зумовлює токсичної дії, що супроводжує утворення ліпопероксидів на фоні активації вільнорадикального окиснення при ішемії та реперфузії міокарда. Також у експериментальних дослідженнях визначено кардіо-, нейро- та в цілому цитопротекторну, ендотеліопротекторну імуномодулюючу, антиагрегантну дію мельдонію [14, 15].

 

 

Продемонстровано його вплив на біосинтез оксиду азоту, зниження рівня С-реактивного білка, послаблення експресії інтерлейкіну-1, підвищення рівня інтерферону, а також антикетогенні властивості при цукровому діабеті та ожирінні [15].

Доказова база ефективності та спектр використання мельдонію з кожним роком розширюється. Кардіопротекторна активность препарату підтверджена результатами досліджень, що свідчать про сповільнення формування зони некрозу та скорочення періоду реабілітації пацієнтів із інфарктом міокарда (ІМ). У проспективному багатоцентровому дослідженні MILSS І у пацієнтів із стабільною стенокардією напруження ІІ–ІІІ ФК, у тому числі з перенесеним ІМ, перкутанною ангіопластикою чи аортокоронарним шунтуванням, визначено ефективність препарату в різних дозах на тлі базисної терапії: значне підвищення тривалості фізичного навантаження, періоду до появи елевації сегмента ST, до розвитку ангінозного нападу, підвищення фізичної витривалості, зменшення потреби в нітрогліцерині та зниження ФК стенокардії [17].

Було відзначено хорошу переносимість мельдонію пацієнтами похилого та старечого віку з ішемічною хворобою серця (ІХС) та хронічною серцевою недостатністю (ХСН) [2], а також доведено покращення когнітивних функцій у цієї когорти населення [18]. Дослідники призначали його у комплексній фармакотерапії при коморбідних станах, особливо при діабетичній нефропатії та нейропатії [19].

Механізми реалізації кардіоцитопротекторної дії мельдонію подібні до таких при цереброваскулярній патології [18]. Підтверджено ефективність мельдонію під час ранньої реабілітації неврологічних хворих, в тому числі в комплексній терапії з ішемічним інсультом в гострий період. Включення мельдонію в комплексну фармакотерапію хворих із дисциркуляторною енцефалопатією атеросклеротичного генезу значно поліпшувало ступінь компенсації кровотоку, сприяло регресу клініко-неврологічних синдромів, покращенню когнітивних функцій, нормалізації
біоелектричної активності головного мозку [20].

Встановлено підвищення толерантності до фізичного навантаження, поліпшення якості життя пацієнтів. Застосування мельдонію ефективне у осіб із захворюваннями периферичних судин, а також у складі відновної терапії при дисплазії сполучної тканини [15].

 

Перспективи застосування

Ще одним із показань до призначення мельдонію може стати лікування гіпоксичних станів у пацієнтів з COVID-19 інфекцією або постковідних станів, тим самим запобігаючи розвитку чи прогресуванню серцево-судинних ускладнень. Так, в одному із останніх експериментальних досліджень показано, що лікування мельдонієм запобігало зменшенню мітохондріального окислення жирних кислот із супутнім підвищенням метаболізму пірувату в серцевих волокнах щурів і мишей, розвитку систолічної дисфункції правого та лівого шлуночків шляхом посилення функції мітохондрій в випробувальних моделях шлуночкової дисфункції, яка нагадувала серцево-судинні ускладнення у пацієнтів з COVID-19 [21].

 

На українському фармацевтичному ринку діючу речовину мельдоній представлено під торговою назвою «МЕТОНАТ» фармацевтичної компанії «Салютаріс» [22].

МЕТОНАТ пригнічує активність ферменту гамма-бутиробетаінгідроксилази, за рахунок чого знижується швидкість біосинтезу вищезгаданого карнітину та транспорт довголанцюгових жирних кислот у клітину. В цьому випадку вдається виключити жирні кислоти з процесів енергозабезпечення та активувати альтернативний механізм за участю глюкози — анаеробний гліколіз, який дозволяє нормалізувати транспорт АТФ та адаптувати обмін речовин до умов ішемії, тим самим покращити кровопостачання. Це сприяє покращенню скорочувальної функції міокарда, переносимості фізичних навантажень, зменшенню частоти нападів стенокардії.

МЕТОНАТ здатний впливати на внутрішньо-клітинні процеси, сприяючи швидкому відновленню організму після перенесеної інфекції, тим самим попереджає виникненню астенічного синдрому.

 

ПЕРЕВАГИ МЕТОНАТУ

 

Препарат має доведені позитивні ефекти:

  • антиоксидантні — зменшує інтенсивність перекисного окислення ліпідів, підвищує активність ендогенних антиоксидантів, знижує наслідки окисного стресу;
  • цитопротекторні — підвищує ефективність метаболізму і зменшує утворення вільних радикалів, блокуючи окислення жирних кислот;
  • антигіпоксичні — покращує утилізацію організмом кисню і знижує потребу в ньому, що підвищує стійкість органів і тканин до
    гіпоксії;
  • енергопротекторні — підвищує інтенсивність процесів окислення глюкози, збільшує енергетичний потенціал клітини, знижує накопичення лактату;
  • ангіопротекторні — стимулює вироблення оксиду азоту, поліпшує мікроциркуляцію за рахунок зменшення агрегації тромбоцитів і збільшення еластичності мембран еритроцитів;
  • імуномодулюючі — підвищує сумарне значення Т-системи і співвідношення Т-хелперної і Т-супресорної популяцій та впливає на рівні IgM і IgA, IgG.

 

 

Все перелічене збільшує клінічний спектр призначень МЕТОНАТУ, при цьому ефективність його підвищується в комплексній терапії при:

  • зниженні працездатності та при фізичному, психоемоційному перенапруженні;
  • при підвищенні розумових і фізичних навантажень;
  • при зниженні концентрації та уваги, зниженні пам’яті;
  • під час зниження фізичної витривалості;
  • при слабкості й втомлюваності після фізичних та розумових перевантажень.

 

МЕТОНАТ широко використовується в офтальмологічній практиці

 

Також показаннями до застосування МЕТОНАТУ є мозковий інсульт і хронічна недостатність мозкового кровообігу, оскільки він сприятливо впливає на клітини центральної нервової системи, поліпшуючи циркуляцію крові в осередку ішемії, сприяючи перерозподілу мозкового кровотоку на користь ішемізованої ділянки. Рекомендований у період одужання після травм голови та енцефаліту.

Позитивний вплив МЕТОНАТУ на дистрофічно змінені судини сітківки робить його актуальним у лікуванні гемофтальму та крововиливу у сітківку ока різної етіології (у тому числі діабетичної та гіпертонічної).

 

Протипоказів до застосування мельдонію небагато, але про них варто пам’ятати:

  • реакція гіперчутливості на компоненти, що входять до його складу
  • підвищений внутрішньочерепний тиск
  • тяжка печінкова та/або ниркова недостатність
  • вагітність та годування груддю
  • дитячий та підлітковий вік

 

Оскільки мельдоній метаболізується в печінці й нирках, пацієнтам із хворобами цих органів під час лікування слід бути максимально уважними.

МЕТОНАТ можна призначати лише з 18 років.

МЕТОНАТ представлений у 2 лікарських формах: у вигляді розчину д/ін’єкцій 100 мг/мл в ампулах по 5 мл та капсулах по 250 мг.
Це дозволяє приймати препарат перорально або вводити внутрішньовенно, що визначається загальним станом пацієнта.

Добова доза препарату МЕТОНАТ для дорослої людини становить 500 мг. Дозу можна розділити на 2 прийоми або застосувати всю одразу. Тривалість курсу лікування — від 4 до 6 тижнів. Препарат можна застосовувати курсами 2–3 рази на рік.

Резюмуючи ефекти діючої речовини МЕТОНАТУ, можно сказати, що препарат дає можливість залишатись активним при різних станах.

 Таким чином, гіпоксичний стан об’єднує настільки різні захворювання, що розширює можливості для застосування антигіпоксантів в клінічній практиці, при цьому необхідно розуміти механізми саморегуляції та механізми розвитку цих патологій, уникаючи тим самим побічних небажаних ефектів.

 

Літературні джерела

  1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной недостаточности. К.,2000 — 8 с. (Сер.: «В помощь практическому врачу»).
  2. Беловол А.Н., Князькова И.Н. Метаболическая терапия при ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста. Ліки України. 2012.№ 161(5).С. 51–55.
  3. Долженко М.Н. К вопросу о целесообразности применения метаболической кардиопротекции в эпоху доказательной медицины / М.Н. Долженко //МЛ. — 2012. — №2-3, (88-89). — С. 1 — 8.
  4. Березовський В. Сучасний стан проблеми кисневої недостатності: саногенна і патогенна дія гіпоксії / В. Березовський, І. Літовка // Праці наукового товариства ім. Шевченка. Медичні науки. — 2017. — Т. 49. — С. 94-109. — Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/pntsh_lik_2017_49_51.
  5. Богданова Н.О., Погорєла Н.Х., Лук’янець О.О. Роль гіпоксії у розвитку деяких патологічних станів та злоякісних пухлин // Фізіол. журн. 2021. Т. 67, № 2 С.53-60
  6. Dambrova Maija, Zuurbier Coert J, Borutaite Vilmante et al. Energy substrate metabolism and mitochondrial oxidative stress in cardiac ischemia/reperfusion injury // Free Radic Biol Med. 2021.Vol.165.P.24-37. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.036
  7. Компендиум 2015 — Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко. — К., 2015.
  8. Ferrari R, Ceconi C, Curello S et al. Oxygen free radicals and myocardial damage: protective role of thiol-containing agents.// Am J Med. 1991. Vol. 30;91(3C):95S-105S https://doi.org/10.1016/0002-9343(91)90291-5
  9. Сидорова Н.Н. Метаболическая терапия: право на жизнь / Н.Н. Сидорова // Therapia. Український медичний вісник. — 2016. — № 3. — С. 7-10.
  10. https://uk.wikipedia.org/wiki/ %D0 %9C %D0 %B5 %D0 %BB %D1 %8C %D0 %B4 %D0 %BE %D0 %BD %D1 %96 %D0 %B9
  11. Калвиньш И.Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания. Цереброкардиальная патология — новое в диагностике и лечении: Матер. III Междунар. симпозиума, 2001, с. 3–16.
  12. Бурчинский С.Г. Стратегия нейрометаболической фармакотерапии у пациентов с артериальной гипертензией. Артериальная гипертнезия. 2015. N6(44). — С. 65-69.
  13. Чекман І.С., редактор. Фармакологія: підручник. Вид. 3-тє, виправлене та доопрацьоване. Вінниця: Нова Книга; 2016. 783с.
  14. Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, et al. Pharmacological effects of meldonium: biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res. 2016.Vol.113.P. 771–780. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019.
  15. Dzerve V. MILSS I Study Group A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina, Kaunas.2011.Vol. 47(10).P. 544–551
  16. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в неврологии. — Рига, 2012. — 56 с
  17. Мошковська Ю.О. Використання коректорів метаболізму — сучасний підхід комбінованої терапії хворих на ішемічну хворобу серця. Ліки України.2013.№ 167(1).С. 66–69
  18. Хасенова Г.П., Кайшибаев Н.С., Кайшибаева Г.С. и др. Эффективность применения препарата милдронат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза. Междунар. неврол. Журнал.2012. № 7(53).С. 87–93.
  19. Vilskersts Reinis, Kigitovica Dana, Korzh Stanislava et al. Protective Effects of Meldonium in Experimental Models of Cardiovascular Complications with a Potential Application in COVID-19. Int J Mol Sci. 2021.Vol.21;23(1):45. https://doi.org/10.3390/ijms23010045
  20. https://compendium.com.ua/info/173488/metonat/

 

Макієнко Н.В.,
кандидат медичних наук,
лікар-кардіолог вищої категорії

 

Поділитися статтею з друзями