Ацик – стандарт противо-герпетического лечения

Вирусы группы герпеса широко распространены в человеческой популяции и способны поражать практически все органы и ткани, вызывая латентную, острую, рецидивирующую и хроническую форму заболевания. По данным ВОЗ, герпетические инфекции являются глобальной проблемой медицины нашего времени, поскольку вирусами герпеса инфицировано 95 % населения планеты и растёт количество тяжелых и генерализованных форм. Герпес-вирусы обуславливают до 16 % случаев смертности от вирусных инфекций [1].

 

Симптомы, характерные для герпетической инфекции, описаны еще в античных трудах по медицине, а название «герпес» (что в переводе с греческого означает «ползти», «виться») дано Гиппократом. Это заболевание, проявляющееся везикулярной сыпью и зудом, долгое время считалось легкой разновидностью оспы. В 1772 г. немецкий врач О. Фогель предположил различную природу натуральной и ветряной оспы, выделив ветрянку (Varicella), как отдельное заболевание. В 1911 г. бразильский ученый Э. Арагао обнаружил элементарные вирусные тельца в содержимом ветряночной сыпи и доказал вирусную природу этой инфекции, а в 1912 г. немецкие ученые А. Левенштейн и В. Грютер выделили в эпителиальных клетках включения — вирус простого лабиального герпеса. Ещё в 1923 г. ученые К. Левадити и Ш. Николау описали персистенцию герпес-вирусов в эпителиальных клетках и чувствительных нейронах ганглиев спинного мозга, предположив пожизненное инфицирование вирусом герпеса [2]. Однако детальное изучение герпетической инфекции стало возможным лишь во второй половине XX века, когда уже был изобретен электронный микроскоп и методы выделения и культивирования вирусов.

 

Семейство Herpesviridae — большая группа ДНК-содержащих вирусов (86 видов), которые поражают млекопитающих, птиц, рептилий, рыб, моллюсков. У человека выделено 8 типов вирусов герпеса 3 подсемейств:

• α-герпес-вирусы — вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (Herpes Simplex virus — HSV-1, HSV-2) и вирус ветряной оспы (Varicella-zoster virus — VZV);
• β-герпес-вирусы — цитомегаловирус (Сytomegalovirus — CMV) и розеоловирусы (герпес-вирус 6-го и 7-го типа (HSV-6 и HSV-7));
• γ-герпес-вирусы — вирус Эпштейна–Барр (Epstein-Barr virus — EBV) и герпес-вирус 8-го типа, ассоциированный с саркомой Капоши (HSV-8) [3].

 

Для представителей семейства Herpesviridae характерны следующие общие свойства:

1. Геномы герпес-вирусов кодируют большое количество ферментов метаболизма нуклеиновых кислот (тимидинкиназу, ДНК-полимеразу, рибону-
   клеотидредуктазу, хеликазу, праймазу и протеинки-
   назу).
2. Сборка ДНК и вирусного капсида происходят в ядре клетки-мишени.
3. Способность поддерживать в клетках хозяина латентную инфекцию — вирусная ДНК встраивается в геном клетки-мишени и в виде провируса сохраняется в организме пожизненно, передаваясь дочерним клеткам при делении клеток.
4. Латентный геном сохраняет способность реплицироваться и вызывать рецидив при ослаблении иммунитета (ОРВИ, переохлаждение, стресс и др.) с литическим характером поражения — образование новых герпес-вирусов сопряжено с разрушением клетки [4].

 

Селективные антигерпетические средства

Первое поколение этиотропных антигерпетических средств — аналогов нуклеозидов (5-йодо-2′-дезоксиуридин, трифтортимидин, аденинарабонозид и бромвинил-дезоксиуридин) появились в конце 50-60-х годов ХХ века и использовались для лечения герпетического кератита. Эти препараты имели низкую селективность и проявляли высокую токсичность, вследствие чего их использовали только для наружного применения [5].

Второе поколение антигерпетических препаратов («золотым стандартом» на сегодняшний день является ацикловир) было создано на основе ациклических нуклеозидов. Ацикловир (первоначальное название — ациклогуанозин) был впервые синтезирован в 1974 году сотрудником Wellcome Research Laboratories Говардом Шеффером в рамках программы по поиску гуанозиновых нуклеозидов, устойчивых к действию фосфорилаз. Основой для синтеза ацикловира были нуклеозиды, выделенные из морского многоклеточного — карибской губки (Cryptotethya crypta). Изучением свойств и принципов действия ацикловира занималась Гертруда Элайон, за что в 1988 г. она получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Для медицинского применения ацикловир был одобрен в 1981 году [6]. ДНК герпес-вирусов по своему строению сходна с ДНК любых других биологических видов и состоит из определенной последовательности нуклеозидов и замена хотя бы одного из них на другой (что происходит при применении ациклических синтетических нуклеозидов) приводит к нежизнеспособности вируса. Противовирусная активность ацикловира является высокоизбирательной и обусловлена его конкурентным взаимодействием с ферментом вируса тимидинкиназой. Ацикловир фосфорилирует вирусную тимидинкиназу с образованием монофосфата ацикловира. Последующие две стадии фосфорилирования катализируют киназы клетки-хозяина с образованием трифосфата ацикловира, который конкурируя с субстратом — нуклеозидом с помощью вирусной ДНК-полимеразы, включается в цепь вирусной ДНК. В ДНК вируса образуется дефект, блокируется ее синтез, что приводит к угнетению репликации новых генераций вирусов [7].

 

Механизм действия ацикловира уникален и основан на следующих моментах:

• ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам герпес-вирусов, что обусловливает их высокую селективность в отношению вирусов без вмешательства в биохимические процессы клеток организма;
• тимидинкиназа (гуанилаткиназа) герпес-вирусов связывается с ацикловиром в тысячу раз быстрее, чем клеточная;
• ДНК-полимераза герпес-вирусов ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК (вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата), в результате чего нарушается репликация возбудителя.

 

С появлением ацикловира началась новая эра в развитии антигерпетической химиотерапии. Высоко чувствительны к ацикловиру α-герпес-вирусы, которые наиболее распространенны и эпидемиологически значимы — HSV-1, HSV-2 и VZV; далее (в порядке снижения чувствительности к ацикловиру) располагаются CMV и EBV. Ацикловир широко используется для лечения герпетической инфекции различной локализации, вызванной этими вирусами, в виде таблеток, лиофилизированного порошка для приготовления растворов для внутривенного введения, в виде кремов для наружного применения при поражении кожи, слизистых, и для лечения офтальмогерпеса. Ацикловир действует на активные формы вируса и быстро купирует клинические проявления герпетической инфекции и входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» [8].

 

 

АЦИК , препарат ацикловира фармацевтической компании «Sandoz», представлен в форме таблеток и крема.

 

АЦИК в таблетированной форме выпускается в дозировке 200 мг (№ 25) и 400 мг (№ 35). После перорального приема препарат абсорбируется в кишечнике; связывание с белками плазмы крови составляет 9–33 %; концентрация в СМЖ составляет 50 % от концентрации в плазме крови. Большая часть препарата выводится почками в неизмененном виде, 10–15 % — в виде нетоксичного метаболита — карбоксиметоксиметилгуанина.

Применяется АЦИК в первую очередь для лечения инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, как первичных, так и рецидивирующих. Взрослым и детям от 2 лет АЦИК назначают по 200 мг 5 раз в сутки независимо от приёма пищи в течение 5–10 дней; детям до 2 лет — по 100 мг 5 раз в сутки (1/2 таблетки) в течение 5–10 дней. Кроме этого, АЦИК применяют для профилактики инфекций, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов у реципиентов при трансплантации органов или костного мозга и у больных со сниженным иммунитетом (включая ВИЧ-инфекцию) по 400 мг 4 раза в сутки на протяжении всего периода риска развития инфекции. Для профилактики рецидивирующего генитального герпеса АЦИК назначают длительными курсами в дозах по 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки от 6 мес. до 1 года.

 

Также АЦИК применяют для лечения среднетяжелых, тяжелых и осложнённых форм ветряной оспы у детей и взрослых и для лечения опоясывающего лишая. Дозы препарата при лечении ветрянки зависят от возраста и веса ребенка (в среднем 20 мг/кг на один прием) и составляют:

• до 2 лет — 200 мг 4 раза в сутки;
• от 2 до 6 лет — 400 мг 4 раза в сутки;
• от 6 лет и взрослым — 800 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней.

 

При лечении опоясывающего лишая и офтальмогерпеса, вызванного HSV-1, HSV-2 и VZV, АЦИК применяют по 800 мг 5 раз в сутки в течение 7–10 дней.

 

АЦИК хорошо переносится, редко вызывает побочные реакции (в основном при длительном применении). Противопоказания для приёма препарата — повышенная чувствительность к ацикловиру. Побочные эффекты: в редких случаях возможны высыпания (быстро исчезают после отмены препарата), головная боль, сонливость или возбуждение, тошнота, рвота, диарея, умеренное кратковременное повышение уровней билирубина и трансаминаз. Лечение следует назначать как можно раньше, по возможности — в
продромальный период. Применение препарата в период беременности возможно только по жизненным показаниям. Кормление грудью прекращают при необходимости применения препарата.

АЦИК крем 5 %, выпускается в тубах по 2 г. Крем предназначен для лечения инфекций губ и лица, вызванных вирусом простого герпеса (Herpes labialis). Необходимо наносить крем тонким слоем на пораженные участки 5 раз в сутки с интервалом 4 ч (за исключением ночного времени) в течение 4–5 дней. Если заживления не отмечено, можно продолжить лечение до 10 дней. АЦИК крем применяется у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет. Противопоказания для применения крема — гиперчувствительность к ацикловиру или пропиленгликолю.

 

Побочные эффекты отмечаются редко и быстро проходят после отмены препарата:

• высушивание и шелушение кожи;
• эритема;
• зуд, контактный дерматит;
• быстропроходящая боль.

 

Начинать лечение нужно как можно раньше, лучше всего во время продромального периода или при появлении первых признаков герпетической инфекции — жжении, зуде, покраснении. Не рекомендуется наносить крем на слизистые оболочки ротовой полости, глаз и применять его для лечения генитального герпеса. Однако при случайном попадании крема в рот и на слизистые неблагоприятного и токсичного воздействия не было выявлено. Крем АЦИК имеет умеренно плотную консистенцию, не растекается и хорошо удерживается на коже и на губах. При появлении плотной корки на месте герпетического поражения применение крема уже нецелесообразно. Возможно применение крема АЦИК в период беременности и кормления грудью (тогда, когда польза, по мнению врача, превышает риск).

Выраженная противогерпетическая активность, селективность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (таблетки и крем) позволяют широко и эффективно использовать АЦИК в медицинской практике.

 

Список литературы:

1. WHO Вирус простого герпеса. World Health Organization, Geneva. — 2020. — http://www.who.int ›
2. Альфа-герпес-вирусы: современный взгляд на структуру Е.В. Маркелова, С.В. Кныш, Т.А. Невежкина, Е.В. Байбарина. Pacific Medical Journal, 2018, No. 4, p. 5–9.
3. Мальцев, Д.В. Современные методы диагностики герпес-вирусных инфекций человека и принципы интерпретации их результатов / Д. В. Мальцев // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. — 2010. — № 1. — С. 23–32.
4. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Рекомендации по лечению герпес-вирусных инфекций человека // Український медичний часопис. — 2012. — № 5. — С. 94-106.
5. Клинические рекомендации Национального научного общества инфекционистов «Простой герпес у взрослых». — М., 2014 / Электронный доступ http://nnoi.ru/uploads/files/protokoly/Herp_simp_adult.pdf
6. White, D. W. Immune modulation during latent herpesvirus infection / D. W. White, B. R. Suzanne, E. S. Barton // Immunol. Rev. — 2012. — V. 245. — P. 189–208.
7. Європейські клінічні рекомендації з надання медичної допомоги хворим на оперезувальний герпес. Частина 2: лікування. — 2019 / Электронный доступ https://onlinelibrary. wiley.com
8. Застосування ацикловіру в лікуванні хворих на лабіальний герпес. В.В. Короленко // Український журнал дерматології, венерології, косметологі. — 2010. — № 2 (37). — С. 80–83.

 

Ирина Кучма, кандидат медицинских наук,
Институт им. Мечникова,
доцент кафедры клинической иммунологии и микробиологии