Перспективы применения растительных препаратов на основе флавоноидов для профилактики и терапии гриппа

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — наиболее значимая в общей структуре заболеваемости (50–60%, а в детской популяции — до 70–80%) группа инфекционной патологии. Высокая заболеваемость ОРВИ обусловлена многими факторами: большим количеством серотипов возбудителей, их изменчивостью, несовершенством и нестойкостью иммунитета, особенно у детей, среди которых ОРВИ считаются наиболее частыми заболеваниями и составляют около 80–90% всех инфекций дыхательных путей [1].

Наиболее высокая заболеваемость ОРВИ в целом характерна в холодное время года. Подъем ее начинается с октября, пик приходится на февраль, а спад происходит к апрелю, тем не менее, для каждого возбудителя характерны свои особенности. Так, максимальная заболеваемость гриппом приходится на январь-февраль, причем как и ее подъем (обычно в течение 2 нед.), так и спад (общая длительность эпидемии составляет 4–8 нед.) происходят очень резко. Особенно часто болеют дети, посещающие дошкольные учреждения.

Все возбудители ОРВИ отличаются высокой контагиозностью, передаются воздушно-капельным путем, поражают верхние дыхательные пути (ВДП) и имеют общие патогенетические механизмы развития инфекции [2].

ОРВИ вызывают различные вирусные возбудители, которых на сегодня насчитывают более 200 видов (аденовирусы, риновирусы, респираторно-­синцитиальные вирусы и др.). Высокий уровень заболеваемости гриппом в Украине обусловлен низким уровнем социального обеспеченности населения, дороговизной иммунологических препаратов, низким уровнем профилактических мероприятий [3]. Как правило, грипп составляет в структуре респираторной вирусной заболеваемости около 20%. Это определяется особенностями сезона, возбудителя и другими факторами. Однако грипп, в отличие от других ОРВИ, имеет более тяжелое течение с развитием осложнений, которые в наиболее тяжелых случаях могут приводить к летальному исходу [4, 5].

Вирус гриппа относится к семейству Ortomyxoviridae, которое включает роды Influenza A, B, С, и принадлежность к которым определяется антигенными свойствами внутренних белков вириона (M1 и  NP). Дальнейшее деление проводится согласно подтипам (серотипам) поверхностных белков гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA). В соответствии с антигенной специфичностью поверхностных гликопротеидов HA и NA в настоящее время известно 16 подтипов HA и 9 подтипов нейраминидазы (NA) [6].

Вирион вируса гриппа А и В представлен нуклеокапсидом со спиральным типом симметрии и липопротеиновой оболочкой с вставками гемагглютинина (HA), нейраминидазы (NA) и белков ионных каналов M2 [7, 8].

В настоящее время штаммы вируса гриппа А (H1N1) и А (H3N2), известные как сезонные, являются наиболее распространенными среди вариантов, циркулирующих в мире. Заболевание длится примерно в течение одной недели и клинически выражено внезапной лихорадкой, миалгией, головной болью,  общим недомоганием, кашлем и болью в горле. Такие осложнения, как вторичная пневмония и летальный исход, наиболее вероятны в группах риска, представленных детьми в возрасте до пяти лет, пожилыми людьми и людьми с ослабленным иммунитетом [9, 10].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) гриппом инфицируется от 5 до 15% мирового населения в год, что ведет к 3–5 миллионам тяжелых случаев заболевания, в том числе и 500 тыс. смертей. Дети первого года жизни госпитализируются в 12 раз чаще, чем 5-летние; в этой же группе отмечается и наиболее высокая летальность [11].

Во время эпидемий гриппа среди всех респираторных заболеваний до 80–90% приходится на заболевших гриппом. Во время пандемии уровень заболеваемости среди население возрастает в 5 раз! В 2009 году от пандемии, вызванной вирусом гриппа H1N1, пострадало 15–45% населения планеты [12], хотя, согласно недавним оценкам, число погибших оценивается в 15 раз выше, чем сообщалось ранее [13]. В период с апреля 2009 по август 2010 года в мире количество лабораторно подтвержденных случаев смерти от пандемического штамма вируса составило 18,5 тыс. людей. Кроме того пандемия гриппа H1N1 привела к летальным исходам, ассоциированным с осложнениями, такими как заболевания органов дыхания (201 тыс.) и сердечной недостаточностью (83 тыс.), в основном в странах Юго-Восточной Азии и Африки [13].

Сказанное выше определяет большое медицинское, социальное и экономическое значение данной проблемы для общества и обусловливает необходимость совершенствования методов профилактики и терапии гриппа.

В настоящее время для лечения и профилактики гриппа в клинике задействованы различные группы противовирусных препаратов с прямым механизмом действия, cреди которых выделяют:

• блокаторы М2-каналов (амантадин и римантадин);
• ингибиторы нейраминидазы (озельтамивир, занамивир и перамивир);
• ингибиторы синтеза РНК (рибавирин) [14].

В Украине из препаратов первой группы рекомендовано применение римантадина и римантадин-полисахаридного комплекса. Недостатком производных римантадина являются узкий спектр действия (неэффективность против гриппа В), возрастные ограничения, наличие ряда противопоказаний (заболевания печени, почек, щитовидной железы и др.). Кроме того, широкое использование ингибиторов М2-каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа [15]. Ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир эффективны для лечения гриппа А (в том числе пандемического) и В, но не используются для лечения других ОРВИ, т. к. обладают селективным действием только на нейраминидазу вируса гриппа. К недостаткам этой группы противогриппозных препаратов нужно отнести частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и рост резистентности к ним вирусов гриппа [15]. Одним из побочных эффектов является дозозависимая гемолитическая анемия, в запущенной форме вызывающая смерть пациента, в связи, с чем требуется тотальный контроль показателей крови в процессе лечения [16].

Указанные недостатки, связанные с использованием традиционной химиотерапии гриппа, такие, как развитие резистентности и побочные эффекты, указывают на необходимость разработки новых подходов для лечения заболевания. Пандемии гриппа стимулируют поиск новых возможностей для лечения болезни, которые могут быть привлекательны для разработки следующего поколения противогриппозных препаратов. Последние достижения в понимании механизмов, участвующих в репродукции вирусов гриппа, стимулируют поиск новых биологически активных веществ, которые будут направлены  на разработку новых противогриппозных препаратов [14].

В качестве переспективных веществ со специфической антивирусной активностью сегодня рассматриваются флавоноиды. Флавоноиды — вещества, которые широко распространены в царстве растений. Они встречаются во фруктах, овощах, семенах, коре, корнях, стеблях, цветах растения и, в зависимости от строения молекулы, могут быть разделены на несколько групп [17-20].

У растений флавоноиды играют важную роль в качестве факторов защиты от болезнетворных микроорганизмов, насекомых и ультрафиолетового излучения [21]. Они обладают широким спектром биологических свойств, таких как противовоспалительное, антиоксидантное и противовирусное действие, в том числе против вируса гриппа [22, 23].

Для лечения и профилактики ОРВИ у детей внимание отечественных педиатров все больше привлекают вещества растительного происхождения, в частности отечественный препарат Иммунофлазид (НПК «Экофарм»), на основе флавоноидов, выделенных из щучки дернистой и вейника наземного (злаковые). Иммунофлазид был разработан  специально для детей на основе Протефлазида в форме сиропа. Отличительной особенностью сиропа Иммунофлазид является отсутствие в его составе красителей, ароматизаторов, сахара и вкусовых добавок. Основными фармакологическими свойствами являются прямое противовирусное, иммуномодулирующее действие, а также  антиоксидантный и детоксикационный эффекты [22].

Следует помнить, что размножение вирусов происходит во входных воротах инфекции, эпителиальных клетках ВДП. Большинство препаратов для профилактики и лечения ОРВИ выпускаются в твердой лекарственной форме (таблетки или капсулы) и не обладают тропностью к эпителиальным клеткам слизистой оболочки ВДП и тем самым не могут защитить назофарингиальные ворота от вирусной инфекции на этапе проникновения вируса. Благодаря жидкой форме выпуска, действующие вещества препарата Иммунофлазид (Протефлазид), начинают проявлять лечебный эффект уже во входных воротах инфекции. Не-маловажно то, что препараты протефлазида не провоцируют развитие бронхоспазма [23, 24].

В 2010 г. проведены исследования по изучению эффективности Протефлазида в отношении пандемического возбудителя гриппа A (H1N1/California/07/09) на модели гриппозной пневмонии у животных. Результаты исследования показали, что флавоноиды, входящие в состав Иммунофлазида, обладают способностью подавлять репликацию РНК вирусов, как в культуре клеток, так и при исследовании на лабораторных животных. При проведении доклинических и клинических исследований была выявлена ингибирующая активность препарата относительно вирусов, вызывающих ОРВИ. Механизм прямого противовирусного действия объясняется ингибированием вирусоспецифических ферментов синтеза РНК и, как следствие, препятствием размножению вирусов. Прямое противовирусное действие препарата осуществляется также за счет блокирования нейраминидазы вируса гриппа, в связи с чем нарушается прикрепление вируса к клетке и выход из нее новых вирионов. Полученные результаты дают основания рассматривать Иммунофлазид как перспективное средство терапии гриппозной инфекции, в том числе вызванной пандемическими штаммами у детей [25].

Установлено, что флавоноиды, содержащиеся в препарате, нормализуют синтез эндогенных α- и γ-интерферонов, повышают неспецифическую резистентность организма к вирусной и бактериальной инфекции. При длительном применении это лекарственное средство не вызывает рефрактерности иммунотропных клеток — уменьшение выработки α- и γ-интерферонов в ответ на стимулирование индукторами [26].

Научные публикации свидетельствуют о хорошей клинической эффективности Иммунофлазида и высоком профиле безопасности при назначении их детям и подросткам с лечебной и профилактической целью при ОРВИ. Назначение Иммунофлазида для профилактики острых вирусных инфекций у детей дошкольного возраста, посещающих детские коллективы, проведенное в период повышенной заболеваемости ОРВИ, свидетельствовало об эффективности профилактических курсов этого препарата [27, 28].

Кроме антивирусной активности флавоноиды, входящие в состав Иммунофлазида, обладают антиоксидантной активностью, препятствуют накоплению продуктов перекисного окисления липидов, ингибируют течение свободнорадикальных процессов, тем самым повышая антиоксидантный статус клеток, снижают интоксикацию, способствуют восстановлению организма после перенесенного заболевания и адаптации к неблагоприятным условиям окружающей среды. Прием препарата приводит к уменьшению проявлений эндотоксикоза, что особенно актуально в условиях техногенной нагрузки крупных промышленных городов [29].

На основании накопленных научных клинических результатов, Протефлазид и его аналоги были включены в методические рекомендации по профилактике и лечению гриппа, в том числе пандемического штамма, и ОРВИ:

• приказ МЗ Украины от 12.09.2009 г. № 590 «Про затвердження методичних рекомендацій «Принципи діагностики та лікування хворих на гострі респіраторні вірусні захворювання»;
• приказ МЗ Украины от 20.05.2009 г. № 189 «Про затвердження «Протоколу діагностики та лікування нового грипу A (H1N1)-Каліфорнія у дорослих»;
• письмо МЗ Украины от 17.11.2010 г. № 3.44-9/166 «Щодо забезпечення наявності в закладах охорони здоров’я необхідного запасу лікарських засобів для профілактики і лікування грипу та гострих респіраторних захворювань».

Дозы зависят от характера заболевания и возраста пациента, а длительность применения  обусловлена видом проводимой терапии.

Дети от рождения до года	по 0,5 мл 2 раза в день (в мм. рт. ст.)
Дети от 1 до 2 лет	по 1 мл 2 раза в день
Дети от 2 до 4 лет	с 1-го по 3-й день — по 1,5 мл 2 раза в день; с 4-го дня — по 3 мл 2 раза в день
Дети от 4 до 6 лет	с 1-го по 3-й день — по 3 мл 2 раза в день; с 4-го дня — по 4 мл 2 раза в день
Дети от 6 до 9 лет	с 1-го по 3-й день — по 4 мл 2 раза в день; с 4-го дня — по 5 мл 2 раза в день
Дети от 9 до 12 лет	с 1-го по 3-й день — по 5 мл 2 раза в день; с 4-го дня — по 6 мл 2 раза в день

Для лечения гриппа и ОРВИ Иммунофлазид применяют в течение 2 недель.

Для профилактики — от 2 до 4 недель.

Во время эпидемии пандемического штамма срок применения препарата можно продлить до 6 недель.

В случае возникновения бактериальных осложнений гриппа и других ОРВИ с целью нормализации показателей иммунной системы Иммунофлазид применяют на протяжении 4 недель.

С целью нормализации показателей иммунной системы при острых и хронических вирусных инфекциях прием препарата продолжается от 12 до 26 недель.

Со времен античности хорошо известно использование растений для лечения различных заболеваний, изучены фармакологические свойства биологически активных веществ растительного происхождения, относящиеся к разным химическим классам соединений. Среди них флавоноиды — группа полифенольных соединений — являются многообещающими в терапии и профилактике вирусных инфекций и, в частности, гриппа. Нейраминидаза и гемагглютинин вируса гриппа являются основными мишенями для поиска новых противогриппозных препаратов.

Фармацевтические препараты на основе смеси флавоноидов проявляют синергизм в борьбе с гриппом. Они могут действовать избирательно на цикл репродукции вируса, нарушать прикрепление к клеткам-мишеням либо модулировать иммунный ответ организма.

Оригинальный препарат Иммунофлазид (Протефлазид) на растительной основе, который обладает механизмом прямого противовирусного действия на вирус гриппа, препятствует репродукции вирусов, подавляет нейраминидазную активность вируса гриппа. Показано, что препарат оказывает противовирусное (этиотропное) и иммуномодулирующее действие, доказанное как исследованиями in vitro, так и проведенными клиническими испытаниями. Таким образом, Иммунофлазид на основании перечисленных свойств, является препаратом, который наиболее оптимально соответствуют этиопатогенетическим требованиям профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у взрослых и детей в Украине.

   Сергей Соловьев